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ibidi Culture-Inserts的應用|胎盤(pán)發(fā)育和病理分子的研究

文章來(lái)源:上海凈信 作者:研磨儀 人氣:1287 發(fā)表時(shí)間:2022-12-22 17:02:39

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    胎盤(pán):短暫卻美好的一段時(shí)光

 

    DerekSung,賓夕法尼亞大學(xué)

 

    也許沒(méi)有那個(gè)器官會(huì )像胎盤(pán)一樣被低估的。它是形成的第一個(gè)器官,但在生命的宏大計劃中,它只在我們身邊停留很短的一段時(shí)光,這是一個(gè)迷人的器官,母體和胎兒的共通部分,以復雜的方式互動(dòng),并確保有效的營(yíng)養交換,以滋養胎兒。對于這樣一個(gè)短存的器官,卻對我們的健康有著(zhù)深遠的、終身的影響。胎盤(pán)缺陷與先天性心臟缺陷、神經(jīng)發(fā)育障礙,甚至代謝疾病有關(guān)。它在促進(jìn)胎兒生長(cháng)方面所起的作用如此重大,卻在出生后經(jīng)常被隨意扔進(jìn)生物危害箱,想象一下這是否很可笑?

 

    為什么我對胎盤(pán)生物學(xué)感興趣

 

    我第一次對胎盤(pán)生物學(xué)產(chǎn)生興趣是在我的臨床實(shí)習期間,當時(shí)我還是一名醫科學(xué)生,在產(chǎn)房工作。作為醫學(xué)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生,作為我們培訓的一部分,觀(guān)看現場(chǎng)分娩是我們最難忘的經(jīng)歷之一。大多數的懷孕和分娩都不復雜,進(jìn)展順利,但作為實(shí)習醫生,我們需要了解到好的和壞的。我看到的最常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一是先兆子癇。先兆子癇是一種高血壓妊娠疾病,據估計影響全球5-7%的妊娠,每年導致7萬(wàn)名產(chǎn)婦和50萬(wàn)名胎兒的死亡。這意味著(zhù)先兆子癇影響多達十四分之一的妊娠。先兆子癇可導致母體器官損傷、胎兒生長(cháng)受限、早產(chǎn)等并發(fā)癥。盡管它對母體和胎兒健康有重大影響,但目前除了分娩嬰兒和胎盤(pán)外,還沒(méi)有治愈先兆子癇的方法。

 

    胎盤(pán)是一個(gè)神秘的器官

 

    當我詢(xún)問(wèn)身邊的其他醫生是什么導致先兆子癇時(shí),除了先兆子癇與胎盤(pán)功能障礙有關(guān)這一事實(shí)之外,似乎沒(méi)有任何共識??紤]到先兆子癇是如此普遍,這讓我感到驚訝和不滿(mǎn)。對我而言,在一次輪班現場(chǎng)中看到兩到三個(gè)先兆子癇患者并不件稀奇的事。為什么一種影響如此之多女性并具有潛在毀滅性并發(fā)癥的疾病卻沒(méi)有治療方法,而且人們對其了解如此之少?這就是我在論文中研究胎盤(pán)如何發(fā)育的動(dòng)機。

 

    從分子水平了解胎盤(pán)病理和發(fā)育

 

    深入了解胎盤(pán)病理需要了解胎盤(pán)的形成和功能。在胎盤(pán)發(fā)育早期,稱(chēng)為滋養層的特殊胎兒細胞必須連接并“替代”母體血管,以便將母體血液輸送到胎盤(pán)中進(jìn)行營(yíng)養交換。滋養層究竟是如何做到這一點(diǎn)的,這是一個(gè)很大的謎團。我們知道滋養層細胞與內皮細胞具有許多相同的功能,它們形成血管并運送血液。滋養細胞甚至表達許多傳統的內皮細胞分子,如血管內皮粘蛋白(VE-cadherin),一種內皮細胞-細胞粘附蛋白。這種內皮特性的適應被稱(chēng)為滋養層細胞正在經(jīng)歷“血管擬態(tài)”。這些內皮基因能幫助滋養細胞連接到母體血管嗎?如果他們失去了這種能力會(huì )怎樣?這是我們最近發(fā)表在《eLife2》上的論文中提出的問(wèn)題。

 

    VE鈣粘蛋白對滋養細胞的影響

 

    我們通過(guò)建立一個(gè)小鼠模型來(lái)測試血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的作用,在該模型中,我們從滋養層細胞中刪除了血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)。這導致了一些問(wèn)題。首先,胚胎生長(cháng)受限,胎盤(pán)較小。其次,當我們通過(guò)組織學(xué)染色觀(guān)察這些胎盤(pán)時(shí),我們發(fā)現胎盤(pán)中的母體血明顯減少。這些結果表明,滋養層細胞與母體血管的連接可能存在問(wèn)題。最后,免疫熒光染色顯示滋養層細胞侵入胎盤(pán)母側并連接母血管的能力存在明顯的缺陷。事實(shí)上,我們發(fā)現缺乏血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的滋養層細胞完全無(wú)法置換母體血管,限制了母體血液有效分流到胎盤(pán)的能力(圖1)。這就解釋了為什么胚胎比預期的要小得多——因為它們沒(méi)有得到所需要的營(yíng)養。

 

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    圖1.免疫熒光染色正常(左)和滋養層VE-cadherin敲除(右)小鼠胎盤(pán)滋養層(細胞角蛋白8,品紅)、內皮細胞(內啡肽,綠色)和紅細胞(TER119,紅色)。細胞核用DAPI染色(藍色)。白色箭頭指向VE-cadherin敲除胎盤(pán)中不應該存在的內皮細胞。底部的圖像與頂部白色方框內的圖像相關(guān)。圖片經(jīng)Sung等人許可使用。2022,eLife

 

    一種新的先兆子癇小鼠模型

 

    為了確保我們所看到的是子癇前期發(fā)生的生理反應,我們使用了超聲波探頭來(lái)評估通過(guò)臍帶的血流量。與我們在患者身上所做的類(lèi)似,我們可以使用各種超聲參數來(lái)計算臍帶阻力和搏動(dòng)。我們的小鼠表現出臍帶阻力和搏動(dòng)增加,這與子癇前期患者的臨床參數相似,并表明胎盤(pán)中的血流量有問(wèn)題。我們甚至能夠檢測到胚胎的心率減慢,這表明我們的胚胎處于困境。這些發(fā)現與子癇前期樣現象一致,并提示血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)和血管擬態(tài)可能在滋養層細胞和子癇前期發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用。

 

    未來(lái)的發(fā)展趨勢

 

    那么,為什么血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)對滋養層細胞特別重要呢?一個(gè)潛在的原因是血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)實(shí)際上可能介導了滋養細胞與母體血管內皮細胞的相互作用。這兩種細胞類(lèi)型都表達血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin),因此滋養細胞中血管內皮鈣粘蛋白(VE-cadherin)的表達實(shí)際上可能有助于它們粘附在母體血管中的內皮細胞上,并最終取代它們。目前,我們正在開(kāi)發(fā)體外系統來(lái)模擬這種相互作用。我們這樣做的方法之一是使用ibidiCulture-Inserts/ibidi插件。我一直在一邊培養內皮細胞,一邊培養滋養層細胞,讓它們相互遷移(圖2)。我曾經(jīng)寫(xiě)過(guò)關(guān)于我對這款產(chǎn)品的絕對癡迷(點(diǎn)擊這里閱讀:ibidi傷口愈合/細胞劃痕實(shí)驗相比傳統方法的5大優(yōu)勢),但培養兩種不同的細胞類(lèi)型并觀(guān)察它們如何相互作用的能力正好突出了它的另一個(gè)獨特的優(yōu)勢。此類(lèi)實(shí)驗對確定我們的研究結果所依據的機制是絕對有用的。

 

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    圖2.內皮細胞(左)和滋養細胞(右)在ibidiμ-Dish預置2孔插件的35mm高壁培養皿(貨號:81176)中培養。在固定、染色和成像之前,移除插件后能使細胞相互遷移。用抗VE-cadherin抗體(洋紅色)、抗F-actin抗體phalloidin(青色)和細胞角蛋白8抗體(黃色)染色。圖片經(jīng)DerekSung許可使用。

 

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    ibidiμ-Dish35mm,highwithaCulture-Insert2Well

 

    我們對胎盤(pán)生物學(xué)的研究才剛剛起步,我們希望下一代科學(xué)家能對婦女和生殖健康特別感興趣,因為這是一個(gè)嚴重缺乏研究的科學(xué)和醫學(xué)領(lǐng)域。我的夢(mèng)想是有一天能開(kāi)一個(gè)我自己的實(shí)驗室來(lái)研究胎盤(pán)發(fā)育,這可能會(huì )為胎盤(pán)相關(guān)疾病患者帶來(lái)新的治療方法。

 

    參考文獻

 

    RanaS,LemoineE,GrangerJ,KarumanchiSA.Preeclampsia:Pathophysiology,Challenges,andPerspectives.CircRes.2019;124(7):1094-1112.doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313276

 

    SungDC,ChenX,ChenM,etal.VE-cadherinenablestrophoblastendovascularinvasionandspiralarteryremodelingduringplacentaldevelopment.Elife.2022:1-17.

 

    DerekSung—MD/PhDStudent

 

    Derek是賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院的一名醫學(xué)博士/博士生,專(zhuān)注發(fā)育和細胞生物學(xué)領(lǐng)域的工作。他研究探討血管發(fā)育的機制,在免疫熒光染色和共焦顯微成像方面有專(zhuān)長(cháng)。

 

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    ibidiCulture-Inserts系列產(chǎn)品

 

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